پفیگوس خفیف IgA چه نوع بیماری پوستی است؟

پفیگوس خفیف IgA با جوش‌های آنولار وزیکولوپوسچولار توسط تاول‌های اینترااپیتلیال حاوی نوتروفیل فراوان تظاهر می‌یابند. رسوبات داخل‌سلولی IgA هم وجود دارد. این موجودیت با عنوان درماتوز IgA نوتروفیلیک اینترااپیتلیال، درماتوز وزیکولوپوسچولار IgA داخل‌سلولی و درماتوز IgA داخل‌سلولی شناخته می‌شود.⁹

پفیگوس خفیف موجودیت بالینی متمایز با دو ساب‌تایپ دارد که از لحاظ الگوهای بافت‌شناسی و رسوب اپیدرمال IgA با هم تفاوت دارند: درماتوز پوسچولار ساب‌کورنیال (SPD) و درماتوز IgA نوتروفیلیک اینترااپیدرمال (IEN). نمونه‌برداری‌های بیوپسی از SPD آکانتولیز ساب‌کورنیال و پوسچول‌ها را همراه با رسوب داخل‌سلولی IgA عمدتاً در اپیدرم فوقانی نشان می‌دهد. ساب‌تایپ IEN با پوسچول‌های عمقی‌تر در اپیدرم، رسوب داخل‌سلولی IgA در سراسر اپیدرم مشخص می‌شود. آنتی‌بادی‌های درگردش IgA به ساختارهای اینترااپیدرمال در نزدیک به 50% موارد وجود دارد. دسموکولین 1 (کادهرین دسموزومال) به عنوان اتوآنتی‌ژن هدف در بیشتر موارد با فنوتیپ SPD شناسایی شده است. در بعضی موارد تایپ IEN، دسموگلین-1 (Dsg1) و Dsg3 اتوآنتی‌بادی هدف هستند، اما در اکثر موارد IEN اتوآنتی‌ژن ناشناخته باقی مانده است. بیماران مبتلا به هر دو تایپ معمولاً پوسچول‌های چربی، اغلب در یک پایه‌ی نسبتاً اریتماتوز دارند که تمایل به پیوستن به یکدیگر و الگوهای حلقوی پیدا می‌کنند. پفیگوس خفیف IgA عمدتاً تنه، زیربغل و کشاله‌ی ران و نه مخاط را تحت تأثیر قرار می‌دهد. بافت‌شناسی پوست ضایعه دار تاول‌های اینترااپیدرمال یا ساب‌کورنیال را با سلول‌های آکانتولیتیک و ارتشاح نوتروفیلی آشکار می‌سازند.⁹

پاتوژنز پفیگوس خفیف IgA

بر اساس چیزی که در دکتر مجازی نوشته شده است:

اهداف آنتی‌ژنیک در پمفیگوس اجزای دسموزوم‌ها، ساختارهای مهم دخیل در چسبندگی کراتینوسیت‌ها هستند. IgG بیماران مبتلا به PF به یک گلیکوپروتئین 160 کیلودالتونی (kDa) به نام Dsg1 متصل می‌شود. IgG بیماران مبتلا به PV که تنها ضایعات مخاطی دارند، غالباً به Dsg3، یک کادهرین اپیتلیال با همولوژی مهم نسبت به Dsg1 اتصال می‌یابد. بیماران PV که هر دو بیماری پوستی و مخاطی را دارند، هر دو IgG ضد Dsg1 و Dsg3 را نشان می‌دهند.¹⁰ در پمفیگوس پارانئوپلاستیک، آنتی‌بادی‌های IgG علاوه بر Dsg1 و Dsg3، به اعضای خانواده‌ی پروتئین‌های دسموزومال/همی‌دسموزومال پلاکین (دسموپلاکین I، دسموپلاکین II، انوپلاکین، پری‌پلاکین، پلکتین و BPAG1) می‌چسبند.⁸

به روشنی نشان داده شده که این اتوآنتی‌بادی‌های پاتوژنیک هستند. وقتی IgG بیماران PV، PF و پمفیگوس پارانئوپلاستیک به نوزاد موش تزریق می‌شود، تاول‌های جلدی، تغییرات بافتی و یافته‌های ایمونوفلورسانس سازگار با پمفیگوس به وجود می‌آورند.^8،11

دلایل این پاسخ‌های خودایمنی ناشناخته باقی مانده است. افزایش تناوب آنتی‌ژن لکوسیت انسان (HLA)-DR4 و HLA-DR14 در بیماران PV دیده شده ولی تک ژن آسیب‌پذیری برای هر خاستگاه قومی فرق می‌کند: PV با PV HLA-DRB1*04:02 در یهودیان اشکنازی؛ DRB1*14:01/04 و DQB1*05:03 در بیماران غیر یهودی از دودمان اروپایی یا آسیایی ارتباط دارد. سلول‌های T بیماران مبتلا به PV در پاسخ به پپتیدهای ویژه‌ی Dsg3 که توسط DRB1*04:02 ارائه می‌شوند، سطوح بالایی از اینترلوکین-4 (IL-4) و IL-10 را ترشح می‌کنند. سلول‌های T واکنش‌دهنده در برابر Dsg3 در بیماران PV و همچنین در بعضی از افراد سالم با HLA DRB1*04:02 پیدا می‌شود. این که چه عوامل دیگری برای ایجاد بیماری بالینی در افراد مستعد از نظر HLA نیاز است، معلوم نمی‌باشد.

هر دو فرم تک‌گیر و اندمیک (FS) PF با الل‌های کلاس II ارتباط دارند. این آسیب‌پذیری با وجود الل‌های DR4، DR14 و DR1 مرتبط شناخته شده، اما هیچ الل DR4 یا DR14 به تنهایی با بیماری مرتبط نبوده است. الل‌های HLA-DRB1، شامل DRB1*04:04، *14:02، *14:06 یا *01:02، ریسک فاکتورهای FS (خطر نسبتی >14) محسوب می‌شوند.¹² این الل‌ها همگی توالی مشترکی در دامنه‌ی هیپرواریبل سوم ژن DRB1 دارند.

عوامل محیطی در FS، فرم اندمیک PF، نشان داده شده‌اند. افراد سالمی که در نواحی اندمیک زندگی آمریکای جنوبی زندگی می‌کنند آنتی‌بادی‌های IgG anti-Dsg1 دارند. نسبت افراد نرمال با IgG anti-Dsg1 با دور شدن از نقطه‌ی اندمیک FS کاهش می‌یابد.¹³ علاوه بر این، افراد شاهد نرمال و بیماران FS از نواحی اندمیک IgM ضد دامنه‎ی Dsg1 خارج سلولی غیر پاتوژنیک دارند. این یافته در سایر فنوتیپ‌های پمفیگوس یا در بیماران FS که از مراکز شهری مهاجرت کرده‌اند، ناشایع است که قرار گرفتن در معرض آنتی‌ژن محیطی با اپی‌توپ‌های مشابه Dsg1 را مطرح می‌کند.¹⁴ به نظر می‌رسد پاسخ IgG4 مهم باشد: در نواحی اندمیک، افراد سالم یا مبتلا به بیماری پیش‌بالینی یا در حال بهبود، آنتی‌بادی anti-Dsg1 دارند که غالباً IgG1 است¹⁵؛ در بیماری فعال، آنتی‌بادی anti-Dsg1 غالباً از نوع IgG4 است.¹⁵

FS را به گزش پشه‌های سیاه خون‌آشام در نواحی اندمیک برزیل نسبت می‌دهند. آنتی‌بادی‌های antiDsg1 IgG4 پاتوژنیک از بیماران FS با آنتی‌ژن غده بزاقی پشه خاکی LJM11 ارتباط متقاطع دارند.^12،16 این یافته‌ها تحریک احتمالی افراد مستعد از نظر HLA را به واسطه‌ی یک پاسخ ایمنی که با Dsg1 واکنش‌پذیری متقاطع دارد، مطرح می‌کنند.

با وجود اهمیت مبرهن اتوآنتی‌بادی‌ها در پاتوژنز، اما مکانیسم آکانتولیز همچنان نامعلوم باقی مانده است. اجزای کمپلمان (C3, C1q) اغلب در ضایعات پوستی وجود دارند، اما اتوآنتی‌بادی‌ها می‌توانند در محیط آزمایشگاهی و نوزاد موش بدون فعالسازی کمپلمان آکانتولیز را القا کنند. در کل، به نظر می‌رسد که کمپلمان آکانتولیز را تقویت کند، اما IgG پمفیگوس قادر است به تنهایی به کراتینوسیت‌ها اتصال یابد و چسبندگی سلول به سلول را از بین ببرد. الزام وجود فعال‌کننده یوروکیناز پلاسمینوژن برای ایجاد ضایعات پوستی مطرح شده، اما آنتی‌بادی‌های پمفیگوس در موش‌های بدون فعال‌کننده پلاسمینوژن نیز پاتوژنیک باقی می‌مانند.¹⁷ این امکان وجود دارد که آکانتولیز پس از اتصال آنتی‌بادی به دسموگلین‌های سطح سلولی، با پیامرسانی داخل‌سلولی تحریک شود: مهار p38MAPK در مدل‌های موشی جلوی وقوع بیماری را می‌گیرد.¹⁸

درمان پفیگوس خفیف

پیش از معرفی گلوکوکورتیکوئید درمانی، پمفیگوس تماماً کشنده بود. معرفی گلوکوکورتیکوئید سیستمیک دوز-بالا و بهبود تکنیک‌های مراقبت از زخم مرگ و میر PV را به صورت قابل توجهی کاهش داده، اما از خطرناک بودن این عارضه نکاسته است. اکثر تاول‌ها را می‌توان با پردنیزون (1-2 mg/kg/روز، معمولاً در دوزهای منقسم) کنترل کرد. این دوز را می‌توان به آهستگی در برابر درمان آلترنیت-روز کاهش داد. با وجود کنترل بیماری در بسیاری از بیماران در این روش، در بعضی از بیماران کاهش درمان با کورتیکوستروئید ممکن است موجب شعله‌ور شدن بیماری شده و آن‌ها را نیازمند سرکوب ایمنی بیشتر نماید.

آزاتیوپرین، مایکوفنولات موفتیل، سیکلوفسفامید، متوترکسات و سیکلوسپورین داروهای ایمونوساپرسیو الحاقی پرکاربرد هستند. آزاتیوپرین و سیکلوسپورین در درمان دراز مدت اثرات نگهدارنده‌ی استروئید دارند، اما اضافه کردن آن‌ها به استروئیدها، بهبودی طولانی مدت بیشتری نسبت به استفاده‌ی تنها از استروئید ندارد.¹⁹ در کارآزمایی‌های کوچک، مایکوفنولات موفتیل به همراه پردنیزون در مقایسه با پردنیزون به تنهایی، موجب کنترل سریع‌تر بیماری شد. با این حال، تحقیق بزرگ‌تر اخیری در این مورد در نشان دادن اهمیت آماری ناموفق ظاهر شد.²⁰ به خاطر سمیت نسبتاً کمتر، آزاتیوپرین (1–3 mg/kg/day) برای سرکوب ایمنی اجوانت انتخاب می‌شود. سایر درمان‌های اجوانت احتمالی شامل طلای غیرخوراکی، پلاسمافرز و فوتوکموتراپی خارج از بدن می‌شود. درمان PF شبیه PV است، اما می‌تواند کم تهاجمی تر باشد؛ چون معمولاً PF شدت کمتری نسبت به PV داشته و به ندرت کشنده است. داپسون برای درماتوز اینترااپیدرمال IgA نوتروفیلیک مورد استفاده قرار می‌گیرد.⁹ گاهاً، گلوکوکورتیکوئید درمانی سیستمیک، به تنهایی یا با داپسون، مورد نیاز واقع می‌شود. درمان پمفیگوس پارانئوپلاستیک مأیوس کننده ظاهر شده و معمولاً با شکست مواجه می‌شود.

داروهای بیولوژیک دیگری مثل اتانرسپت، اینفلیکسیماب، ایمونوگلوبولین داخل وریدی دوز-بالا (IVIG)، و ریتوکسیماب با اندک موفقیتی در پمفیگوس آزمایش شده‌اند. کارآزمایی‌های اتانرسپت نتایج مختلطی با پاسخ‌های ناهمگون داشته است. در یک کارآزمایی که اینفلیکسیماب و پردنیزون را در برابر پردنیزون به تنهایی مقایسه می‌کرد، هیچ کدام از دو گروه به نقطه‌ی پایانی اولیه نرسیدند،²¹ اما در هفته‌ی 26، سه تا از 10 بیماری که اینفلیکسیماب دریافت می‌کردند پاسخ مثبت نشان دادند اما در گروه پردنیزون تنها این عدد صفر بود. سطوح میانه‌ی anti-Dsg1 و anti-Dsg3 در گروه اینفلیکسیماب در هفته‌های 18 و 26 پایین‌تر بود. یک دوره‌ی تکی IVIG در یک مطالعه‌ی دوسوکور روی بیماران با PV مقاوم به استروئید، اثربخش ظاهر شد.²²

گزارش‌های موردی فراوانی از کاربرد موفقیت‌آمیز ریتوکسیماب در پمفیگوس شدید یا سرکش داریم. در بیشتر موارد، ریتوکسیماب به کورتیکوستروئید درمانی سیستمیک افزوده شده است. سه مطالعه‌ی آینده‌نگر در مورد ریتوکسیماب در پمفیگوس، در موازات کورتیکوستروئیدها یا سایر داروهای تعدیل ایمنی، بهبود معنادار یا پاکسازی کامل بیماری را در بیشتر بیماران گزارش کرده‌اند.^23،24 میانگین زمانی دستیابی به کنترل بیماری، با ری‌اپیتلیالیزاسیون اروزیون‌های مخاطی و جلدی، 3 ماه بوده است.²⁴ به نظر می‌رسد پاسخ به ریتوکسیماب طولانی‌مدت باشد، چون 58% بیماران 6 سال پس از درمان در بهبودی کامل قرار داشته‌اند.

مرجع مقاله: https://virtualdr.ir/80383-داروهای-در-دسترس-برای-ریزش-مو/